生薬甘草の成分「イソリクイリチゲニン」がメタボリックシンドロームを改善
脂肪の炎症抑制と善玉菌アップのW作用でメタボを改善！
近年、食生活の欧米化などにより、日本でも肥満を中心とするメタボリックシンドロームや糖尿病が増加しており、大きな社会問題となっています。
これまでの多くの研究により、メタボリックシンドロームの発症には、「内臓脂肪組織における慢性的な炎症反応」と「腸に常在する腸内細菌叢の多様性の減少」の2つが深く関与していることが明らかになってきました。さらに後者については、症状を防ぐ「善玉菌」と、悪化させる「悪玉菌」の存在が報告されています。
このような背景から、腸内細菌を調整することで、メタボリックシンドロームを予防・治療できないか？と、世界中の研究者が注目しています。
富山県立大学の長井良憲教授を中心とする研究グループは、これまでに、甘草（カンゾウ）に含まれる成分であるイソリクイリチゲニンが、前述した両方の病態にアプローチし、メタボリックシンドロームの症状を改善することを報告してきました。具体的には、炎症の鍵分子であるNLRP3インフラマソームの活性化を阻害して内臓脂肪組織の炎症や線維化を抑制することに加え、善玉腸内細菌を顕著に増加させる作用が確認されています。
一方で、イソリクイリチゲニンがメタボリックシンドロームに深く関わる『腸内細菌』にどのような影響を与えているのか？については、未解明でした。
本研究で見出した２つの成果についてご説明します。
甘草成分「イソリクイリチゲニン（ILG）」
イソリクイリチゲニンは生薬の甘草をグリチルリチン酸に抽出・精製する過程の副産物より製造されます。レアプラントである甘草を余すところなく活用して製造した成分です。また、イソリクイリチゲニンは大豆にも含まれる身近な成分です（大豆イソフラボンの前駆体物質）。
研究成果① インフラマソームを阻害
私たちの体には、細菌やストレスなどの異変を感じると炎症を引き起こす「NLRP3インフラマソーム」という“炎症のスイッチ”があります。これは体を守るために必要なしくみですが、必要以上に働き続けると、慢性的な炎症やさまざまな病気の原因になります。
イソリクイリチゲニンには、この炎症のスイッチの働きを抑えることが、これまでの研究で少しずつ明らかになってきました。
イソリクイリチゲニンがこのNLRP3インフラマソームの活性化を抑え、炎症性物質であるIL-1βの産生を低下させることがわかりました。さらに、肥満モデルのマウスでは、脂肪組織の炎症がやわらぎ、血糖や脂質のバランスも改善することが示され、イソリクイリチゲニンが代謝に関わる慢性的な炎症を抑える可能性が注目されました。
また、イソリクイリチゲニンがNLRP3だけでなく、その周辺で炎症を広げる複数の経路にも働きかけることがわかりました。脂肪組織では、炎症だけでなく組織が硬くなる「線維化」も病気の進行に関わりますが、イソリクイリチゲニンにはこうした変化をやわらげる作用も確認されました。
さらに、イソリクイリチゲニンが遺伝子変異によって過剰に活性化したNLRP3に対しても働き、炎症の引き金となる複合体の形成そのものを抑えることが明らかになりました。これにより、遺伝子変異が関係する「自己炎症症候群」の治療薬開発につながることが期待されます。 このように、イソリクイリチゲニンは「炎症のスイッチを抑える天然由来の成分」として注目されています。
研究成果② 腸内細菌叢の調整作用
高脂肪食を与えたマウスに、「イソリクイリチゲニンを含有する甘草エキス」を与えると、お腹の中の細菌バランスが良くなり、肥満やメタボリックシンドロームが改善することがわかりました。
① 腸内の「肥満菌」が減って、「痩せ菌」が増える
脂っこい食事をとると、腸内には「肥満菌（ファーミキューティス門の細菌）」が増え、「痩せ菌（バクテロイデス門の細菌）」が減ってしまいます。しかし、イソリクイリチゲニンを与えると、逆転して「痩せ菌」が増え、「肥満菌」が減りました。さらに詳しく調べると、メタボを改善してくれる「アッカマンシア菌」と「パラバクテロイデス菌」が増えていることがわかりました。
② 腸の「バリア」が治って、全身が健康に
脂っこい食事は、腸の壁（バリア）をボロボロにしてしまいます。バリアが壊れると、腸の悪い物質が血管に乗って全身に広がり、体内で慢性炎症を起こします。これが肥満や糖尿病の原因になります。
しかし、イソリクイリチゲニンを与えてアッカマンシア菌やパラバクテロイデス菌が増えると、腸の壁をコーティングしてバリアをガッチリと補強してくれました。その結果、全身の慢性炎症が治まり、糖尿病になりにくい体質に改善されました。
③ 「うんちの移植」で、効果のヒミツが証明されました
本当に腸内細菌のおかげで健康になったのかを確かめるため、イソリクイリチゲニンを食べて健康になったマウスの「うんち（腸内細菌がたくさん含まれている）」を、肥満のマウスに移植してみました。すると、移植されたマウスも肥満やメタボリックシンドロームが改善しました。
これにより、イソリクイリチゲニンが肥満を防ぐパワーの正体は「腸内細菌の変化」であることがはっきりと証明されました。
今後の展開 ～新しい機能性表示食品を目指して～
本研究により、甘草成分イソリクイリチゲニンが善玉腸内細菌を著しく増加させることで、抗メタボリックシンドローム作用を発揮することが明らかになりました。共同研究先である常磐植物化学研究所では、機能性表示食品の原料となる「イソリクイリチゲニン高含有甘草エキス末」の製造方法及び成分規格を確立しています。
今後、イソリクイリチゲニンによる腸内細菌調整作用の詳しいメカニズムを調べることで、新たな機能性表示食品の開発、さらにはメタボリックシンドローム治療薬につながることが期待されます。
この研究成果は、富山県立大学・常磐植物化学研究所・富山県薬事総合研究開発センターで特許出願されています。
News ＆ Events
■ 論文発表
Ishibashi R, Furusawa Y, Honda H, Watanabe Y, Fujisaka S, Nishikawa M, Ikushiro S, Kurihara S, Tabuchi Y, Tobe K, Takatsu K, Nagai Y. Isoliquiritigenin Attenuates Adipose Tissue Inflammation and Metabolic Syndrome by Modifying Gut Bacteria Composition in Mice. Mol Nutr Food Res . 2022 May;66(10):e2101119. doi: 10.1002/mnfr.202101119. Epub 2022 Mar 28.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35297188/
Usui-Kawanishi K, Kani K, Karasawa T, Honda H, Takayama N, Takahashi M, Takatsu K, Nagai Y. Isoliquiritigenin inhibits NLRP3 inflammasome activation with CAPS mutations by suppressing caspase-1 activation and mutated NLRP3 aggregation. Genes Cells. 2024 Feb 17. doi: 10.1111/gtc.13108. https://doi.org/10.1111/gtc.13108
■ 学会・シンポジウム・セミナー等イベントでの発表
■ 2024年
・BioJapan2024
2024年10月9日(水)～11日(金)（パシフィコ横浜、神奈川県横浜市）
・関西バイオビジネスマッチング2023
2024年1月～2月（オンライン開催）
■ 2023年
・T-Messe 2023 富山県ものづくり総合見本市
2023年10月26日(木)～28日(土)（富山産業展示館、富山県富山市）
・BioJapan 2023
2023年10月11日(水)～13日(金)（パシフィコ横浜、神奈川県横浜市）
・関西バイオビジネスマッチング2022
2023年1月～2月（オンライン開催）
■ 2022年
・第27回日本フードファクター学会学術集会
2022年10月22日(土)～23日(日)（芝浦工業大学、東京都江東区）
・BioJapan 2022
2022年10月12日(水)～14日(金)（パシフィコ横浜、神奈川県横浜市）
・第43回日本炎症・再生医学会
2022年7月6日(水)～7日(木)（淡路夢舞台国際会議場、兵庫県淡路市）
・第30回日本生化学会北陸支部大会
2022年6月
・第65回日本糖尿病学会年次学術集会
2022年5月12日(木)～14日(土)（神戸ポートピアホテル/神戸国際展示場/神戸国際会議場、兵庫県神戸市）
■ 2021年
・第50回日本免疫学会学術集会
2021年12月8日(水)～10日(金)（奈良春日野国際フォーラム 甍、奈良県奈良市）
■ テレビ・新聞・書籍・Web等各種メディアへの投稿、報道
・北日本新聞
2022年5月23日(月)「産学官で創薬に挑戦」
・北日本新聞
2022年3月25日(金)「甘草成分で善玉菌アップ 血糖値改善の仕組み解明」
・富山新聞
2022年3月25日(金)「生薬・甘草の成分 メタボ改善に効果 県立大研究」
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